基因组学与药物不良反应（上）

 

　　药物是把双刃剑，它可以治病救人，也会引起不良反应、合并症甚至死亡。据有关文献报道，在美国，即使是在药物被合理使用的情况下，每年仍有 200 多万住院患者发生严重的药物不良反应（ ADR S ）。在 1994 年美国主要死亡原因排行榜上， ADR 排在第 4 位和第 6 位之间。

　　为什么有的人用药治病顺顺当当，没有什么感觉就完成疗程治好了病，而另一些人就会产生不良反应呢？在合理用药情况下，除个人不良生活习惯外，一个可能的重要原因是个体药物代谢方式的遗传变异。

　　据美国医学会杂志报道 (JAMA.2001 ），一份检索了跨度为 5 年半（ 1995.1-2000.6 ）、从 333 篇药物不良反应研究的英文文献中，挑选了 18 篇，从 61 篇等位基因变异综述中挑选了 22 篇的研究结果，认为引起不良药物反应与个体遗传结构有关。该研究选择了 27 种经常被药物不良反应研究提及的药物，其中 59% 至少存在 1 种有变异的等位基因，现已知这种基因变异能引起人体内某种酶的代谢障碍从而导致药物不良反应。

　　这一研究表明，在 27 种常用药物中，它们包括：心血管类β - 受体阻滞剂的阿替洛尔、美托洛尔，血管紧张素转化酶抑制剂的赖诺普利，利尿剂的速尿、氢氯噻嗪，钙通道阻滞剂的地尔硫卓、维拉帕米，强心剂 / 加压剂的地高辛，止痛剂非甾体抗炎剂的阿斯匹林、吡罗昔康、布洛芬、奈普森，抗精神病类的三环抗抑郁药丙米嗪、去甲替林，选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂氟西汀，抗生素青霉素类的阿莫西林，抗结核药类的异烟肼、利福平，大环内酯类的红霉素，其他为抗凝血剂华法林、糖皮质激素强的松、抗惊厥药卡马西平、苯妥英、抗糖尿病药胰岛素、支气管扩张药茶碱、电解剂钾和止吐药或抗硫胺药美克洛嗪。

　　令人惊讶的是，这些引起药物不良反应的信息，多集中在人细胞色素 P450 （ CYP ）和 N- 乙酰氨转移酶（ NAT2 ）。 CYP 这个等位基因酶家族中涉及众多的“成员”变异，如 CYP1A2 、 CYP2C9 、 CYP2C18 、 CYP2C19 、 CYP2D6 、 CYP2E1 、 UGT2 ，在 NAT2 等位基因组中涉及的等位基因变异如 NAT2*5A 、 NAT2*5B 、 NAT2*5C 、 NAT2*5A ， B ， C 、 NAT2*6A 、 NAT2*7A 、 NAT2*7B 、 NAT2*13 、 NAT2*14A 、 NAT2*14B 、 NAT2*6A ， B ； NAT2*7A ， B ； NAT2*14A ， B 等。现已知以上有代谢障碍的有与药物不良反应相关等位基因变异的代谢酶 , 在白人、华人、韩国人、日本人、非洲裔美国 人、埃塞俄比亚人、亚洲人、非洲人、埃及人中都有不同等位基因变异的代谢酶检出。为此，科学家们认为，药物基因组学的出现，宣告了个体化治疗新时代的来临。也就是说，一些认为不可避免的不良药物反应至少将变为可部分避免，依据遗传信息检测结果选择药物治疗，将减少 ADR S 的出现，这将是为改善临床治疗效果避免不良药物反应而跨出重要的一步。

　　　　　　　　（作者 刘坦业 原载《福建卫生报》 2005.11.21 ）