抗结核药所致的肝损害

　　那是 2 年前的事了。一位男性 40 岁患者，因咳嗽、咯血 2 周而住进某医院。经 X 线胸片检查，见两肺上野有大量斑片状阴影，右上有空洞；痰检抗酸 杆菌阳性；血液生化检查肝功能等均正常。于是便给予 抗结核药异烟肼（ INH ）、利福平（ RFP ）、吡嗪酰胺（ PZA ）、乙胺丁醇（ EMB ）联合治疗。一个月后患者出现丙氨酸转氨酶增高而停用 INH ，经保肝治疗转氨酶恢复正常，遂继续给予标准短化治疗至疗程结束，痰菌保持阴性。 6 个月后，患者复查出现病变进展痰菌复阳，于是在保肝治疗下，给予抗结核复治方案治疗。 2 个月后，患者出现腹胀纳差、全身黄染，实验室检查丙氨酸转氨酶增高为正常的 15 倍以上，直接胆红素、间接胆红素也都有升高，遂立即给予抗过敏、保肝抢救治疗而脱险， 2 周后 2 项胆红素恢复正常， 6 周后转氨酶降为正常值。

　　这例患者为什么会发生这样的药物不良反应呢？国外研究表明， INH 、 RFP 治疗肺结核所产生的不良药物反应（ ADR S ），是导致治疗失败或致严重肝不良反 应的成因。其主要原因是这些药物会诱导细胞色素 P450 （ CYP S ）异构体产生的能力，也有报道认为 N- 乙 酰基转移酶 (NAT2) 基因型与 INH 、 RFP 治疗肺结核致肝毒性有相关性。应强调的是， RFP 与 INH 的并用，也加强了 INH 的肝脏毒性作用。这些研究表明，与 ADR S 、代谢障碍有关的药物及其有等位基因变异的代谢酶， INH 、 RFP 引起的肝不良反应与 CYP1A2 、 CYP2C9 、 CYP2C19 、 CYP2E1 变异有关； RFP 引起的肝不良反应基因变异位点是 CYP2C18 、；而 INH 引起的则在 CYP2E1 、 NAT2 。

　　国内也有研究表明，抗结核药肝毒性反应的个体差异很可能与 CYP2E1 等位基因的突变有关。研究结果认为： CYP2E1 可分为 ABC3 型，即 A 型（ c1 纯合子）、 B 型（ c1/c2 杂合子）、 C 型（ c2 纯合子）。在 43 例肝毒性反应患者中， c1 基因 频率为 52.3% ， c2 基因 频率为 47.7% ； 50 例正常人 c1 基因 频率为 93% ，而 c2 基因 频率为 7% ，两组间差异显著（ P < 0.01 ）。另有报道表明 , NAT2 基因型与 INH 、 RFP 治疗肺结核致肝毒性的相关性。这一研究通过聚合酶链 - 限制性内切酶片段多态分析（ PCR-RFLP ）技术，观察分析 67 例经 INH 、 RFP 治疗后发生或未发生肝功能异常的肺结核患者的 NAT2 基因多态性的部位 、性质及发生率。 结果显示，病例组和对照组 857 位密码子多态性分别是 20.3% 和 7.1%, 两组差异显著 , 其结论是 :NAT2 基因型与 INH 、 RFP 所致肝功能毒性关系密切 , 其中 857 位密码子点突变可能是结核患者发生肝毒性的易感基因型之一。

　　　　　　　　( 作者 刘坦业 原载《福建卫生报》 2005.12.19)