世界卫生组织（WHO）对出现的严重耐多药结核病(Extensive Drug Resistant Tuberculosis，XDR-TB)表示极大的关切。近年来，相继发表了《控制严重耐多药结核病》（1）、《全球控制耐药性结核病监测报告》（2）等的重要报告，要求全球采取强化控制措施,以防XDR-TB蔓延。

1 严重耐多药结核病定义 在了解XDR-TB之前，重温一下耐多药结核病（Multi Drug-Resistant tuberculosis， MDR-TB）。所谓MDR-TB，即在5种主要抗结核药物中，至少对异烟肼（INH）和利福平（RFP）产生了耐药性,为治疗MDR-TB，不得不选用二线药，如氟喹诺酮类（FQS）氧氟沙星（OFSX，O）、左氧氟沙星(LVFX，V)、司帕沙星（SPSX，Sp）、莫西沙星（MXSX，M）中的1种，同时选用克拉霉素（CTM）、对氨水扬酸异烟肼(DPC)、丙硫异烟胺（PTh，Th）或硫酸卷曲霉素(CPM)、卡那霉素(KM,K)、阿米卡星(AK)等，组成至少5种药物联合治疗方案。然而有一部分患者又对二线药产生了耐药性。对此，2005年11月，Shah等提出了XDR-TB的概念。随后于2006年10月WHO严重耐多药结核病全球专题小组认定XDR-TB定义为:在同时耐INH、RFP基础上，也对任何FQS中的一种以及3种二线注射药物（CPM、KM、AK）中至少一种具耐药性的结核病，英文缩写为XDR-TB。 
关于XDR-TB，国内曾有“超级耐药结核病”、“严重耐药结核病”、“广泛耐药结核病”、“广泛抗药结核病”等译名。近期认为，“在XDR-TB的中文译名中，首先应该包括‘耐多药’的意义，还要有耐药程度加重的意义在里面。”为此，译为“严重耐多药结核病”包含有上述两重意义，符合WHO对XDR-TB的定义。

2 XDR-TB的流行蔓延　2007年3月24日“世界结核病日”前夕，WHO在纽约联合国总部发布了《2007年全球结核病控制报告》。报告指出，2005年估计全球有880万新结核病例，740万例在亚洲和撒哈拉以南非洲。共有160万人因结核病死亡，包括感染艾滋病毒的195 000名患者。 
WHO指出，近几年来，全球结核患病率和死亡率可能一直在下降。2005年，结核发病率在WHO所有六个区域保持稳定或下降。但是，由于病例负荷量在非洲、东地中海和东南亚区域继续增加，新结核病例总数仍然在缓慢上升。 
目前全球关于MDR-TB流行状况还缺乏系统和确切的资料。据WHO2007年估计，全球至少有37个国家或地区已发现XDR-TB。WHO和美国CDC对2000-2004年各国相关资料开展调查结果发现，在16个国家收集的17 690菌株中，22%为MDR-TB，而2%为XDR-TB。世界上所有地区都存在XDR-TB，但以前苏联和亚洲国家最频繁发生。美国CDC报告，1993年至2006年的MDR-TB病例，其中3%符合XDR-TB定义标准，在MDR-TB发生率最高国家之一的拉脱维亚，2000-2002年 MDR-TB病例中，有19%符合XDR-TB的诊断标准，在亚洲，韩国2004年MDR-TB菌株中，15%是XDR-TB，而在意大利和德国，2003年至2006年MDR-TB患者中8.7%为XDR-TB。2008年2月，WHO/IUATLD（国际防痨与肺病联合会）依据2002至2006年间在81个国家对9万名结核病患者进行的调查结果显示，有45个国家发现了XDR-TB。在摩尔多瓦，耐多药结核在新增结核病例中的比例占19.4%，乌克兰的顿涅茨克为16%，俄罗斯联邦的托木斯克州则为15%，乌兹别克斯坦的塔什干为14.8%。这些比例超过了世卫组织上次于2004年公布的报告中的最高耐药水平。 
XDR-TB的流行蔓延，严重威胁结核病控制效果。WHO结核病控制司官员指出，通常初治结核病对所有的抗结核药都很敏感，治愈率能够达到95%以上。但MDR-TB在最好的情况下，其治愈率也仅有60%到70%，而XDR-TB可供选择的药物极少，尽管可以选用多种药物组成个体化治疗方案，但治愈率也不会超过30%到50%。有研究表明，印度孟买P. D. Hinduja国立医院和医学研究中心的研究者，在分离的1274份MTB样本中，检出32%是MDR-TB，其中8%是XDR-TB。42%的XDR-TB患者最终死亡。

3 AIDS与XDR-TB　HIV感染的广泛蔓延，也造成MDR-TB、XDR-TB病例的迅速增加。Gandhi等报告了南非KwaZulu-Natal省一个农村地区的HIV与XDR-TB并存的情况。在2005年1月到2006年3月间，该地区共有1539例患者进行了痰培养MTB，阳性者542例（35.2%），其中MDR-TB 221例（40.8%），XDR-TB53例，占MDR-TB的23.9%。在53例XDR-TB中，合并HIV感染者44例；能够明确其确切死亡日期者42例（95.5%），从收集痰标本到死亡平均存活时间为16天。随后，科学家分离了46例患者体内的结核菌并进行基因型检测，被定义为KwaZulu-Natal(KZN)族结核菌。 
有资料指出， TB/HIV的双重（联合）感染，是人类健康面临的另一个重大挑战，全球共有这样的双重感染者约1100万。然而对这些疾病的控制、临床诊疗与护理常常是脱节的，而且结核病和艾滋病的项目必须拥有一个更加协调的方式。

4 积极应对XDR-TB蔓延流行
4.1 WHO应急计划 
2006年10月，WHO在日内瓦召开了一次“全球严重耐多药结核病特别工作小组会议”，主张采取积极的预防和治疗措施，以防止更多的MDR-TB和XDR-TB的产生。 
2007年1月，WHO就《控制严重耐多药结核病》问题发表了专题报告。同年6月22日，WHO和遏制结核病全球合作伙伴组织宣布启动一个为期两年、投资21.5亿美元的《2007-2008年全球MDR-TB和XDR-TB应对计划》。该《应对计划》主要包括8大目标： 
1.加强结核病和艾滋病控制的基本活动，避免更多的MDR-TB、XDR-TB的出现。
2.为实现《应对计划》中提出的目标，扩大MDR-TB、XDR-TB的项目管理,提前实现计划目标。 
3.加强试验室设施和服务，以确保MDR-TB、XDR-TB患者获得正确、及时的诊断。 
4.扩展MDR-TB、XDR-TB耐药监测，以便更好地了解耐药的强度和趋势以及与HIV/AIDS的联系。
　　5.通过有效的感染控制措施避免MDR-TB、XDR-TB传播，以此来保护患者周围人群、医务工作者、人群密集场所和社区工作人员，尤其是HIV高流行的地区。 
　　6.为确保政府承诺及以病人为中心的治疗的可持续性，应加强支持、交流和社会动员。 
　　7.在全球、地区和国家层面进行动员以保证获得必要的资源。 
　　8.促进在新诊断方法、药物、疫苗方面的研究和发展，以及MDR-TB管理的实施性研究，来缩短治疗周期。 
《应对计划》要求全球在2008年内要完成以下工作指标： 
①完成结核分枝杆菌培养2,200,000人份。 
②完成药物敏感试验900,000人份。 
③新建国家或省级参比实验室22个。 
④治疗MDR-TB（不包括XDR-TB）100,000例（纳入治疗率达28%）。
⑤治疗XDR-TB 10,000（纳入治疗率达43%）。 
WHO和遏制结核病全球合作伙伴组织认为，如果实施计划完成了上面所列的各项指标，将会在全球水平对MDR-TB和XDR-TB的控制产生短期和长期的深远影响，其预期效果为： 
①国际和地区合作机制将被建立起来，这种合作机制是能使所有国家在2015年前普遍建立起对MDR-TB的诊断和治疗必不可少的条件。 
②在2006-2015全球结核病控制计划中扩大MDR-TB的比重的能力将在2008年底在国家水平稳固地建立起来。 
③2007年，将减少死亡49，000人，2008年达到85，000，这为达到在2015年减少死亡人数1，200，000铺平了道路。

　　面对结核病的新挑战，我国卫生部于2006年1月发布了《〈全国结核病防治规划（2001-2010年）〉2006-2010年实施计划》(下称《实施计划》)，卫生部办公厅印发了《关于印发结核病防治工作“五率”相关技术方案的通知》（卫办疾控发[2006]224号），并于2007年8月4日印发了《结核病预防控制工作规范》。 
《实施计划》提出了明确目标，即：在这5年期间，发现治疗传染性肺结核病人200万；涂阳肺结核患病率和结核病死亡率在1990年的基础上各下降一半。 
主要工作指标共9项：（1）全国以县（市）为单位，保持DOTS覆盖率100%；（2）新涂阳肺结核发现率≥70%；（3）新涂阳肺结核治愈率≥85%；（4）到2010年，医疗机构参与结核病防治工作达100%；（5）到2010年，MDR-TB病人接受疗率达 90%；（6）到2010年，符合抗逆转录病毒治疗的TB／HIV双重感染病人，其治疗率达80%以上；（7）到2010年，流动人口肺结核病人的接受治疗率达90%以上；（8）到2010年，村医生结核病防治技术培训率达90%；（9）到2010年，全民结核病防治知识的知晓率达80%。 
《实施计划》还提出了十二项主要技术策略。 
4.2遏制XDR-TB的主要技术措施 
4.2.1早期发现XDR-TB病例 
4.2.1.1破解XDR-TB密码。南非科学家测出了一种XDR-TB菌株的整个基因组序列。他们希望这一结果将有助于开发针对该病的更好的诊断、治疗和疫苗开发措施。 
4.2.1.2蛋白质组学研究。MTB菌体内具有极稳定的生物学活性物质。该蛋白质是存在于菌细胞内，是完全抗原。目前认为该技术在结核病方面的应用有以下7个方面：①对结核菌基因组学的补充和验证；②可用于结核菌细胞蛋白的鉴定；③不同培养条件下结核菌蛋白的差异表达；④结核菌不同菌株蛋白表达的差异；⑤耐药结核菌的蛋白质组研究；⑥对非结核分枝杆菌（NTM）的鉴定; ⑦研制开发新药和新疫苗等。国内有研究表明，差异表达蛋白的发现可能对新型抗结核病药物靶点和耐INH结核病诊断的分子标志物研究提供依据。

4.2.1.3 BACTEC MGIT 960检测技术。分枝杆菌快速培养仪，在MTB培养、菌型鉴定、药敏试验等方面的成功应用已取得共识。一项多中心研究在3个国家单位进行：德国国家分枝杆菌参比实验室、西班牙分枝杆菌参比实验室、英国微生物实验室。仲裁单位：瑞士临床微生物实验室。该研究涉及AK、OFSX等7种二线抗结核药物。结果证明，BACTEC MGIT 960系统可以准确而快速地检测MTB对二线抗结核药物的耐药性，结果可靠。 
4.2.1.4结核分枝杆菌耐药基因检测。据报道，90%的RFP耐药株同时对INH耐药，因此认为检测RFP耐药性可作为MDR-TB的标志，并已在多个国家成为热点。加强对MDR-TB的监控将有利于防制XDR-TB的发生。福州肺科医院等对110株结核分枝杆菌临床分离株包括rpoB基因RFP耐药决定区（RRDR）81个碱基在内的286bp片段进行PCR-SSCP分析。结果认为， rpoB基因耐药决定区发生突变是结核分枝杆菌RFP耐药的主要原因，其中531位丝氨酸和526位组氨酸是最常见的突变位点。 
4.3加强结核病健康教育? 宣传焦点仍应放在对初治涂阳肺结核患者的规范和彻底治疗上，强调DOTS的重要性，以防产生MDR-TB；对复治患者强调做抗结核药物敏感试验（当然能在初治时做最好），以便尽早发现MDR-TB或XDR-TB，采取及时和必要的措施。对MDR-TB或XDR-TB患者的直接接触者，应如实告知患者病情，以便及时采取防范措施。如有人已接触已知或疑似XDR-TB患者，应向当地结核病防治部门咨询，以便及时做好防控和诊疗工作。 
4.4尽早发现MDR-TB或XDR-TB病例以防扩散? 相关单位在开展结核分枝杆菌药物敏感试验基础上，开展FQs及CPM、KM、AK的药敏检测，尽早发现此类病例，并加以严格的防控措施。 
4.5加强HIV/TB、AIDS/TB的发现与监控工作? 对于疑似HIV感染者或AIDS患者，应进一步作HIV抗体检测和结核病检查，以便及早发现与控制，降低MDR-TB或XDR-TB发病的机率。 
4.6通过医学继续教育 加强并提高医技人员对MDR-TB和XDR-TB的认识，同时要加强对本病的早期发现与治疗的科学研究工作。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ 刘坦业）