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要取得抗结核化疗的良好治疗效果,除解决主要问题外,还必须认识 化疗的先决条件。
人们 通常把能够抑制细菌生长繁殖的药物叫做“抑菌剂”,而把能够杀死细菌的药物叫做“杀菌剂”,现在认为,这些术语已不能全面表述抗结核药物的作用。 专家主张把抗结核药物的应用界定为 3 个先决条件,即:早期杀菌;灭菌作用;防止产生耐药性。
首先,谈谈早期杀菌作用( EBA ),也就是说 抗结核 药物在开始治疗的头几天内杀灭结核菌的能力。科学家们是通过计数开始治疗头 2 天内结核菌活菌数的下降情况来判定的。研究发现,对于新发病的患者,治疗的头 2 天,异烟肼( INH )有最好的杀菌作用。一旦应用合理化疗后,肺结核患者的传染性迅速降低,这应归功于 INH 。
以前人们常把链霉素( SM )叫做“肺特效”,认为它对结核菌有很好的早期杀菌作用。现在认为,这一观点显得是不正确的。有研究表明,当 SM 单药治疗时,在 2 ~ 14 天期间,每日痰菌的菌落形成单位计数与治疗前相似。尽管体外试验显示 SM 或许是所有抗结核药物中最有效的杀菌药物 , 但在涂阳肺结核病人空洞内其杀菌活性很弱。尽管这样,但其优点是有 8 ~ 11 天的抗生素后效应,即用药后有 8 ~ 11 天时间结核菌处在不 生长繁殖的状况 。
所谓灭菌作用,就是药物在杀死存在于人体细胞外的繁殖生长旺盛的结核菌群后,继而消灭“躲”在细胞内代谢活性低下而且繁殖速度缓慢的“持留菌”的作用能力。专家们设定了抗结核化疗的杀菌和灭菌两个功能:如果药物不能早期杀死存在于细胞外的结核菌群,将导致治疗失败;如果仅仅杀死人体细胞外的结核菌,而没有杀灭“持留菌”,那么将导致治疗结束后复发。美国胸腔和肺部联合会研究认为,对于“持留菌”利福平 RFP 的灭菌作用要比 INH 强。
关于防止耐药问题。结核菌所以然会产生耐药性,其原因为:有的是用药方案不合理,比如抗结核药物的单药治疗或不合理的联合治疗;有的是因为药物应用剂量不够,或应用劣质药物所引起的;有的是患者不坚持用药,中断或间断治疗,造成结核菌对药物的适应性耐药;也有的是由于患者同时患有某种疾病,如肝炎、艾滋病或艾滋病毒感染等;或同时服用对抗结核药有拮抗作用的药物等等,这些都应注意,以免产生耐药性而导致治疗失败。
一些研究表明,肺结核患者空洞或炎性病灶里存在有多达 10 亿条的结核菌,其中绝大部分是对药物敏感的结核菌,少部分为耐 INH 变异菌株(约 1/100 万),在敏感菌被杀灭时,这少部分耐药菌便成为优势菌,这就是单药治疗带来的后果。应该指出,当联合化疗产生耐药时,加入一种新药,其结果也等于一个单药治疗,预后也不例外。
有研究认为,所有主要的抗结核药物,对所谓处在“休眠”状态的或“潜性”病灶里的不繁殖生长的结核菌没有什么效果。例如,如果患者原始耐 INH ,而治疗方案仅为 INH 、吡嗪酰胺( PZA )、乙胺丁醇( EMB ) 3 药联合,那么在继续期只有 EMB 起作用,这就是所谓特殊菌群灭菌期的单药治疗,其结果是有利于耐药变异菌的生存。
抗结核治疗的重要原则之一就是要用足剂量。如果剂量不足,包括医生没用足剂量或患者自服药时只服用部分药片,这样便由于联合用药中的各种药物的药代动力学的差异,在服药数小时后,只剩下一种半衰期长的药物(如 INH )仍有活性,从而形成单药治疗。此外,由于同时服用相拮抗的药物或患者胃肠功能障碍等,都可观察到一种或多种的亚抑菌浓度。
研究表明,抗结核药物与结核菌接触 24 小时后,结核菌停止生长,如果这时清除药物,几天时间后结核菌又开始生长繁殖,如果 INH 、 RFP 联用时,对 INH 耐药的变异菌,可能被 RFP 杀死,如果两种药都停用,那么耐 INH 的变异菌将较早地开始重新生长,并且在该周期末获得选择性优势。( 作者 刘坦业 原载《福建卫生报》 2004 , 2 : 23 )